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UFSM

  ORIGEM DAS FORMAS ALÉLICAS

            As formas alélicas surgem através do processo de mutação. Esse termo foi criado para designar toda e qualquer alteração do material genético que fosse transmitida para a descendência. Essa definição inclui as mutações nas células germinativas e nas células somáticas e, em relação ao tamanho, pode se referir tanto a grandes alterações na informação genética (mutações genômicas e cromossômicas) quanto a alterações em um número menor de pares de bases (mutações gênicas).

 

CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES

A) EM RELAÇÃO Á QUANTIDADE DE DNA ALTERADO

            A classificação mais antiga divide as mutações em três grupos (genômicas, cromossômicas e gênicas), segundo a quantidade de DNA envolvido. Essa classificação foi proposta muito antes de se conhecer quais eram exatamente as alterações que ocorriam no material genético e quais os mecanismos moleculares que originavam essas alterações.

             Para que seja detectada uma alteração na estrutura de um cromossomo (por exemplo, aumento ou redução no tamanho de um braço cromossômico) é necessário que um fragmento de DNA com aproximadamente 5MB (uma MB = 106pb ou 1000 kb)  seja inserido ou removido. Devido a grande quantidade de DNA envolvido, as deleções e duplicações cromossômicas correspondem a ganhos ou perdas de vários locos gênicos simultaneamente e possuem efeitos fenotípicos notáveis.

            Atualmente, o termo mutação é usado apenas para pequenas alterações no DNA que não podem ser detectadas através da análise citogenética e correspondem ás mutações gênicas.

B) QUANTO AO TIPO DE CÉLULA AFETADA

            As mutações que ocorrem nas células gaméticas criam a possibilidade de se observar fenótipos diferentes do esperado se manifestando em novos indivíduos (nascimento de mutantes).

            As mutações somáticas têm expressão mais limitada, apenas criam, dentro de um tecido, linhagens celulares diferentes da inicial (aquela estabelecida durante a formação do zigoto). 

            Embora sem ter efeitos nas progênies (por não afetar os gametas), as mutações somáticas são muito importantes para os indivíduos. O acúmulo de mutações nas células somáticas está relacionado com a modificação do funcionamento celular, sendo a base para o desenvolvimento do câncer e para o processo normal de envelhecimento.

 

MUTAÇÕES GÊNICAS  MÍNIMAS (MUTAÇÕES DE PONTO)

            As menores mutações que podem ocorrer e originar formas alélicas são alterações que envolvem um único par de bases. Essas mutações são denominadas de mutações de ponto ou mutações puntuais e incluem os três tipos de modificações que uma seqüência de nucleotídeos pode sofrer: as substituições; as deleções e as inserções de nucleotídeos.

            Considere um loco hipotético (loco B) que possua seis alelos (B1, B2, B3, B4, B5, B6), com as seguintes seqüências de nucleotídeos:

A) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B1

            Vamos considerar que esse é o alelo mais comum na população e, por isso, a seqüência de nucleotídeos desse alelo será usada como padrão para comparação com as outras formas alélicas.

            A T G A T T C T T T T T C G T

            T A C T A A G A A A A A G C T            (Fita Molde)

          

            A U G  A U U  C U U  U U U  C G A    (mRNA)

                10       20        30        40         50       (Códons)

              MET   ILEU    LEU    PHE     ARG    (Seqüência de aminoácidos)

B) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B2

            Comparado com o alelo B1, esse alelo possui substituição de um par de bases (troca do par TA por um par AT) na posição que corresponderá, no mRNA, ao terceiro nucleotídeo do segundo códon)

            A T G A T A C T T T T T C G T

            T A C T A T G A A A A A G C T            (Fita Molde) 

 

             A U G  A U A  C U U  U U U  C G A          (mRNA)

                  10         20          30        40        50             (Códons)

                MET     ILEU      LEU     PHE     ARG (Seqüência de aminoácidos)

            Apesar da substituição de bases no DNA, a proteína produzida é exatamente igual à codificada pelo alelo B1, pois os códons AUU e AUA são sinôminos. Nesse caso, a existência do alelo B2 só pode ser constatada pela alteração na seqüência de bases do DNA e a mutação é chamada de silenciosa. O polimorfismo genético nesse tipo de mutação fica restrito ao DNA, sem ser acompanhado de polimorfismo protéico

C) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B3

            Em relação ao alelo B1, esse alelo também apresenta substituição de um par de bases (troca do par AT por um par GC), na posição que corresponderá, no mRNA, ao primeiro nucleotídeo do segundo códon.

            A T G G T T C T T T T T C G T

            T A C C  A  A  G A A A  A  A G C A            (Fita Molde)

           

           A U G  G U A  C U U  U U U  C G A     (mRNA)

              10        20           30        40         50        (Códons)

              MET   VAL      LEU      PHE      ARG            (Seqüência de aminoácidos)

            A substituição de um par de bases nesse alelo resultou na substituição de um aminoácido na cadeia polipeptídica (no lugar da isoleucina é introduzida uma valina). As mutações que causam substituição de aminoácido são chamadas de mutações de sentido trocado. O efeito desse tipo de mutação sobre o funcionamento do polipeptídio pode ser:

 # NULO

A atividade do polipeptídio continua a mesma, embora a estrutura primária tenha sido alterada. Pode-se supor nesse caso, que:

            1) o aminoácido substituído (no exemplo é uma isoleucina) não era importante para a conformação final da proteína (estrutura terciária ou quaternária) e conseqüentemente não alterou o funcionamento nem as interações com outras moléculas;

            2) o aminoácido novo (no exemplo é uma valina) desempenha a mesma função para produção da conformação final da proteína e/ou interage da mesma forma com os outros elementos celulares;

            3) a região do polipeptídio onde ocorreu a substituição de aminoácidos não tem função biológica importante, podendo ser alterada sem causar modificação no funcionamento da molécula.

            Em qualquer uma dessas situações o desempenho da proteína é o mesmo e a presença do alelo B3 certamente não modifica o funcionamento das células. A presença desse alelo só pode ser detectada através de métodos especiais de estudo de proteínas .

# REDUÇÃO OU ELIMINAÇÃO DA ATIVIDADE PROTÉICA 

Se a substituição ocorrer:

-  em uma região crítica para formação da estrutura secundária, terciária ou quaternária,

- interferir na formação de um sítio ativo,

- em uma região de interação com outras moléculas ou estruturas celulares,

 Poderá ocorrer redução na atividade celular que depende desse polipeptídio. Essa redução pode ser mínima ou corresponder a ausência total de atividade da proteína. 

            Dependendo da função exercida pela proteína, as conseqüências podem ser leves ou graves, a redução na atividade protéica pode ou não ser causa de desempenho celular anormal. Se a célula manifestar alteração de funcionamento, o alelo B3 poderá ser identificado através de alteração no fenótipo dos indivíduos portadores. 

 

D) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B4

            Em relação ao alelo B1, esse alelo também apresenta substituição de um par de bases (troca do par CG por um par TA)  na posição que corresponderá, no mRNA, ao primeiro nucleotídeo do quinto códon)

             A T G A T A C T  T T  T T T G T

            T A C T A T G A A A A A A C A            (Fita Molde)

 

            A U G  A U A  C U U  U U U  U G A      (mRNA)

                10       20        30         40        50       (Códons)

              MET    ILE    LEU    PHE     FIM         (Seqüência de aminoácidos)

            No mRNA produzido a partir desse alelo ocorre substituição de um códon CGA (para arginina) por um códon UGA que corresponde a FIM de síntese de proteína. As substituições desse tipo (que originam códon de FIM) são chamadas de mutações sem sentido. Se o códon de FIM aparecer bem no início do mRNA, apenas alguns aminoácidos serão unidos e essa pequena cadeia polipeptídica provavelmente não terá condições de exercer a função da proteína completa. Porém, se esse códon surgir muito próximo da região onde a tradução realmente deve acabar, é possível que a proteína produzida, embora seja de tamanho menor, mantenha pelo menos em parte sua atividade normal.

            As substituições também podem causar o efeito contrário, ou seja, eliminar o códon de FIM de sua posição normal no mRNA. Nesse caso, a proteína sintetizada terá tamanho maior, pois as ligações peptídicas continuarão ocorrendo até que surja um novo códon de FIM ou até que a fita de mRNA acabe. 

E) SEQÜÊNCIA DE NUCLEOTÍDEOS ENCONTRADA NO ALELO B5

            Em relação ao alelo B1, esse alelo apresenta um par de bases a mais (inserção de um par  CG entre os pares AT e TA) na posição que corresponderá, no mRNA, ao segundo nucleotídeo do segundo códon.

            A T G AC T T C  T T T T  T C G T

            T A C T G A A G A A A A A G C T                (Fita Molde)

           

           A U G  A C U   UC U  U U U   UC G   A X X         (mRNA)

                10        20          30         40          50        60         (Códons)

              MET    THR      PHE     PHE       SER       (Seqüência de aminoácidos)

            A introdução de um par de bases (ou a remoção ) em uma seqüência de DNA tem grande efeito sobre o processo de tradução. A partir do ponto onde foi introduzido (ou removido) um nucleotídeo, a leitura da fita de mRNA pelo ribossomo originará códons diferentes do esperado. O segundo códon a ser traduzido nos ribossomos deveria ser AUU, mas pela introdução de um nucleotídeo (G) , o segundo códon passou a ser AGU. Com a inserção, o segundo nucleotídeo do códon original (U) passou a ser o terceiro; o terceiro nucleotídeo (também U) desse códon se transformou em primeiro nucleotídeo do terceiro códon (UCU), ou seja ocorre um deslocamento do quadro de leitura do mRNA. Esse tipo de mutação, por modificar a seqüência em que os nucleotídeos serão traduzidos é chamada de alteração de quadro ou de matriz de leitura.

            A mudança na matriz de leitura executada pelo ribossomo resulta na produção de cadeias polipeptídicas muito diferentes do esperado. A diferença será maior para inserções ou deleções que ocorrem no início da região  traduzida e  menor se ocorrer no fim da região a ser traduzida. De qualquer forma, é quase certo que esse tipo de mutação terá efeitos notáveis no funcionamento do polipeptídio, em função da grande alteração que provoca na estrutura primária dos polipeptídios.

OBS.:  As deleções ou inserções que envolvam três nucleotídeos ou números múltiplos de três causam apenas um deslocamento temporário do quadro ou matriz de leitura. (Porque ....)

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